Der Kern der Sammlungen und wertvollster Bestand des Hildesheimer Dom-Museums sind die Kunstwerke, die zum Domschatz gehören. Dabei handelt es sich zum überwiegenden Teil um mittelalterliche Schatzkunst des 11. bis 13. Jahrhunderts. Das älteste Stück, das Gründungsreliquiar, stammt sogar aus dem frühen 9. Jahrhundert mit späteren Ergänzungen. Zeugen des Mittelalters sind vor allem prächtige Handschriften, mit Perlen und Edelsteinen verzierte Reliquiare und kostbares Gerät wie Kelche, Altarkreuze und -leuchter sowie seidene Gewänder für den liturgischen Gebrauch. Besonders von dem Hildesheimer Bischof Bernward (993-1022) haben sich viele Stiftungen erhalten. Berühmt sind die Bernwardskasel aus goldgelber Seide, die Große Goldene Madonna, das Große Bernwardskreuz sowie das Silberne Bernwardskreuz mit den Silbernen Bernwardsleuchtern aus dem frühen 11. Jahrhundert.
Aus dem Barock und Rokoko (17. bis 18. Jahrhundert) haben sich vor allem Gold- und Silberschmiedekunst sowie kunstvoll gewebte und aufwändig bestickte Samt- und Seidengewänder aus dem Besitz des Domes erhalten. Eindrucksvoll sind die großen silbernen Altarantependien (H. 1,00 m, L. 3,00 m), die die Vorderseite eines Altars schmückten. Unter fünf Arkaden sind in kunstvoller Treibarbeit die Heilige Familie, die Apostel Petrus und Paulus, Fruchtgirlanden, Engel und Kartuschen zu sehen.
Über den Domschatz hinaus beherbergt das Dom-Museum die Sammlungen des Bischofs Eduard Jakob Wedekin (1796-1870), der in der Mitte des 19. Jahrhunderts vor allem gotische Kunst in den Pfarreien des Bistums sammelte und als Initiator des Dom-Museums als Diözesanmuseum gilt. Kontinuierlich erweitert wurden die Sammlungen durch Schenkungen und Ankäufe, so dass die Bestände insgesamt ein kunst- und kulturgeschichtliches Zeugnis des Bistums Hildesheim, seiner Geschichte und seiner Frömmigkeitsgeschichte darstellen.
