Eingebunden in das Gesamtkunstwerk Park Wilhelmshöhe entstand ab 1786 in mehreren Etappen das Schloss Wilhelmshöhe. Parallel zu der Umgestaltung der barocken Parkanlage in einen englischen Landschaftsgarten entwickelte Landgraf Wilhelm IX., der spätere Kurfürst Wilhelm I. (reg. 1785–1821), das Schlossprojekt. Der angestrebte erhabene und würdevolle Charakter des Parks sollte eine markante bauliche Entsprechung erhalten. Dem barocken Herkules-Monument und den Kaskaden wurde diese Wirkung zuerkannt, das alte Jagdschloss, das Landgraf Moritz der Gelehrte (reg. 1592–1627) anstelle des Augustinerinnenklosters Weißenstein hatte erbauen lassen, mußte dagegen dem Schlossneubau weichen.
Nach Plänen von Simon Louis Du Ry (1726–1799) entstand in Anlehnung an palladianische Landschlösser in England der heute sogenannte Weißensteinflügel. Ursprünglich als Solitär geplant, entschied sich Wilhelm IX. noch während des Baus zu einem nördlichen Pendant, dem heutigen Kirchflügel, und schließlich auch zu einem Mitteltrakt. Für dieses Corps de Logis legte neben Du Ry auch dessen Mitarbeiter Heinrich Christoph Jussow (1754–1825) Entwürfe vor. Der architektonisch ambitionierte Landgraf konnte sich lange nicht zwischen einer Ruinenarchitektur, wie sie Jussow schließlich mit dem Aquädukt (1788–1792) und der Löwenburg (1793–1800) verwirklichte, und einer Übernahme des klassizistischen Stils der Seitentrakte entscheiden. Schließlich setzte sich Jussow mit seinem Plan durch, das Hauptgebäude durch einen Portikus und eine vom römischen Pantheon abgeleitete Kuppel gegenüber den Seitenflügeln monumental zu überhöhen. Seine geschlossene Form erhielt das Schloss erst unter Kurfürst Wilhelm II. (reg. 1821–1831), der Verbindungsbauten zwischen diesen drei separierten Flügeln errichten ließ.
Anfang 1945 zerstörte eine Bombe den Mitteltrakt des Schlosses. Erst 1968–1974 wurde das Gebäude wiederaufgebaut und seiner neuen Nutzung als Kunstmuseum gemäß umgestaltet. Auf die Rekonstruktion der Kuppel wurde dabei unter anderem deshalb verzichtet, weil sie den Tageslichteinfall im oberen Geschoss beeinträchtigt hätte. Baumängel machten 1994 die Schließung des Hauses notwendig.
Im Juni 2000 konnte Schloss Wilhelmshöhe mit einer grundlegenden Neuorganisation der Ausstellungsräume nach Plänen des Münchner Architekten Stephan Braunfels wiedereröffnet werden.
