Schwerpunktthema des Städtischen Kunstmuseums bildet der Holzschnitt im 20. Jahrhundert. Ausgangspunkt für diese Ausrichtung der Sammlungs- und Ausstellungstätigkeit bildete neben der Arbeit des Reutlinger Holzschneiders Wilhelm Laage (1868-1930) vor allem das Werk HAP Grieshabers (1909-1981), dessen Schaffen in einem reichhaltigen Querschnitt in der Dauerausstellung im vierten Obergeschoß präsentiert wird. Eine Rarität stellen die dort gezeigten Malbriefe Grieshabers dar. Der Holzschnitt der klassischen Moderne ist unter anderem mit Werken von Kirchner, Heckel, Pechstein, Schmidt-Rottluff, Kollwitz, Marcks und Masereel vertreten. Diesen Bestand ergänzen Werke von Künstlern aus der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts, darunter Carl-Heinz Kliemann, Wilhelm Grimm, Werner Höll, Josef Beuys, Gerhard Altenbourg, Georg Baselitz, Jörg Immendorff, Markus Lüpertz, A. R. Penck und Felix Droese. Die unteren Geschosse sind Wechselausstellungen vorbehalten. Das Spendhaus von 1518 gehört zu den ältesten Gebäuden Reutlingens und besteht in der jetzigen Form als Museum seit 1990.
